佩斯上臺的兩年之際，1864年，在阿根廷和巴西的支援下，烏拉圭國內發生政變，烏拉圭紅黨領袖維南西奧·弗洛雷斯顛覆了由小洛佩斯支援的烏拉圭白黨總統貝納多·貝羅。

接著，巴西開始介入烏拉圭戰爭，並與阿根廷聯盟。小洛佩斯判斷巴西很快也將對巴拉圭炮製烏拉圭模式，推翻他的統治，於是決定先發制人。

1964年的11月，小洛佩斯對巴西宣戰，巴拉圭戰爭由此開始。很快，阿根廷就站到了巴西的一邊，並且和巴拉圭軍隊發生摩擦。6個月後，巴拉圭再次向阿根廷正式宣戰。

當時小洛佩斯恐怕也沒有想到，一場烏拉圭內戰最終會演變成為一場南美洲大陸上規模最大的武裝衝突。當時的巴拉圭無論是經濟力量還是軍事力量都堪稱南美首屈一指的，在小洛佩斯的強大軍事壓迫下，阿根廷、巴西還有烏拉圭於1965年的5月1日在布宜諾斯艾利斯秘密簽署了共同反對巴拉圭的三國同盟條約，並組成三國同盟聯軍。

於是，著名的巴拉圭戰爭就這樣爆發了。

一開始，哪怕是面對三國聯軍，小洛佩斯也沒有害怕，畢竟當時巴拉圭的軍事力量是要強於其他三國的，而戰爭的開始也證明瞭這一點。

戰爭開始一連串的勝利讓小洛佩斯忽略了現代戰爭對於後勤的要求，雖然巴拉圭的軍事力量在南美幾乎沒有敵手，但巴拉圭的戰略縱深太小了，最關鍵的是這個國家的人口也太少了。戰爭初期的勝利，並不代表著巴拉圭就能打贏這場戰爭。

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